1. 研究目的与意义
内容：
低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）1992年由Semenza等在缺氧诱导Hep3B细胞核提取物中发现的一种氧依赖转录激活因子，是低氧适应和病理反应中的一个特异的中介因子。HIF-1通过与缺氧反应应答元件（HRE）结合，促进下游靶基因转录，使机体产生一系列低氧适应反应。目前已知受HIF-1调控的基因有60余种。VHL基因得名于VHL病，VHL基因是一个抑癌基因，位于染色体3P25-26区 ，该基因的失活会导致正常的VHL蛋白合成障碍。VHL mRNA编码两种不同的蛋白质，pVHL30和pVHLl9，分子量分别为30kD和19kD，各由213个氨基酸和180个氨基酸组成，pVHLl9是在VHL基因的第二转录起始位点(54号密码子)上转录形成的，pVHL30和pVHLl9的不同之处在于前者有8个氨基酸末端重复的存在。
两种蛋白的作用机制是：HIF中α亚基上的脯氨酸残基会透过HIF脯氨酰羟化酶羟基化，而使其能被 VHL E3泛素连接酶辨识并泛素化，之后透过蛋白酶体使其被快速降解。这只会发生在含氧量正常的条件。但在缺氧条件下，HIF脯氨酰羟化酶会被抑制，羟基化作用被阻断，HIF-1α的降解途径受到抑制，HIF-1α水平升高。
2. 文献综述
HIF-1α/VHL蛋白-蛋白相互作用天然产物的研究进展
陈胜玮 042011117
南京中医药大学药学院药学111班
3. 设计方案和技术路线
设计方案：HIF-1α/pVHL热点区的作用特征有三个，分别是氢键作用、疏水作用以及电性作用，本课题运用计算机模拟建立了新型的基于pVHL3D结构的药效团模型对天然产物库进行了筛选以及验证，最终发现2-3个具有开发潜力的新骨架抑制剂。
技术路线：
4. 工作计划
2022.12022.2 ：文献查阅及整理，阅读相关资料，做好实验前期准备工作
2022.32022.4 :基于软件建立筛选平台
2022.42022.5 ：验证，并完成论文
5. 难点与创新点
本项目旨在解决传统靶标药物开发过程中面临的药物亲和力、选择性等瓶颈，以蛋白-蛋白相互作用过程为切入点，立足于蛋白-蛋白相互作用动态过程中的结合特征，借助化学信息学及生物信息学的技术手段，建立系统的基于蛋白-蛋白相互作用动态过程关键热区的研究体系和方法，从具备良好结构延展性和功能差异性的天然产物数据库体系中发现具有全新骨架结构、靶标高度亲和以及良好成药特征的新型调控剂。这种研究新思路从根本上克服了已有的蛋白-蛋白相互作用调控剂发现方法中的不足，是一种高效率、低成本、可靠度高、适用性广的蛋白-蛋白相互作用调控剂开发的研究体系。
