PARP1抑制剂的设计及合成研究开题报告

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases，PARPs)广泛存在于真核细胞中。到目前为止，PARP家族至少有17个成员，PARP-1在各亚型中含量最高，在DNA损伤修复过程中发挥着80%以上的作用，是目前研究最为深入的亚型。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）通过催化腺苷二磷酸核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ）转移到受体蛋白，参与细胞DNA单链损伤的碱基切除修复通路(BER)。对于高度依赖碱基切除修复DNA损伤的肿瘤细胞，抑制PARP-1的活性已经成为一种肿瘤治疗的重要途径。

PARP-1抑制剂作为新型抗肿瘤药物与放疗或细胞毒化药物联合作用，在癌细胞DNA损伤的基础上阻断细胞碱基切除修复(BER)功能、进一步杀死癌细胞，可减少细胞毒化药物的剂量，从而降低不良反应。PARP-1抑制剂和同源重组(HR)修复缺陷对肿瘤细胞(如BRCA1/2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞)的合成致死作用，PARP-1抑制剂作为单药作用于这些肿瘤，抑制DNA单链修复，导致更多的DSBs；而自身的修复缺陷使DSBs修复也无法完成，造成肿瘤细胞死亡。因而PARP-1抑制剂还可单独使用,治疗BRCA缺陷性肿瘤,如BRCA 缺陷乳腺癌和卵巢癌等。下面列出了近年来各大制药公司热点研发的PARP抑制剂的研发进度以及其结构式：

表1 部分在研PARP1/2抑制剂研究进展

图1 在研PARP1/2抑制剂的结构

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases，PARPs)广泛存在于真核细胞中。到目前为止，PARP家族至少有17个成员，PARP-1在各亚型中含量最高，在DNA损伤修复过程中发挥着80%以上的作用，是目前研究最为深入的亚型。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）通过催化腺苷二磷酸核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ）转移到受体蛋白，参与细胞DNA单链损伤的碱基切除修复通路(BER)。对于高度依赖碱基切除修复DNA损伤的肿瘤细胞，抑制PARP-1的活性已经成为一种肿瘤治疗的重要途径。

PARP-1抑制剂作为新型抗肿瘤药物与放疗或细胞毒化药物联合作用，在癌细胞DNA损伤的基础上阻断细胞碱基切除修复(BER)功能、进一步杀死癌细胞，可减少细胞毒化药物的剂量，从而降低不良反应。PARP-1抑制剂和同源重组(HR)修复缺陷对肿瘤细胞(如BRCA1/2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞)的合成致死作用，PARP-1抑制剂作为单药作用于这些肿瘤，抑制DNA单链修复，导致更多的DSBs；而自身的修复缺陷使DSBs修复也无法完成，造成肿瘤细胞死亡。因而PARP-1抑制剂还可单独使用,治疗BRCA缺陷性肿瘤,如BRCA 缺陷乳腺癌和卵巢癌等。下面列出了近年来各大制药公司热点研发的PARP抑制剂的研发进度以及其结构式：

表1 部分在研PARP1/2抑制剂研究进展

图1 在研PARP1/2抑制剂的结构

1. 研究内容：

1.1 通过研究PARP-1与其抑制剂的复合物单晶结构，PARP抑制剂的构效关系不断完善。根据对已有的PARP抑制剂结构的研究，设计了目标化合物。

1.2 对所设计的目标化合物进行化学合成。

2.研究方法

2.1 化合物的合成路线设计

1．研究进度及具体安排

2022.01.05-2022.02.01：文献研究、综述撰写、实验方案设计；

2022.02.01-2022.04.30：打通合成路线并优化路线，合成目标化合物；

2022.05-2022.06：整理数据，补充实验，撰写毕业论文。

1.通过研究PARP-1与其抑制剂的复合物单晶结构，PARP抑制剂的构效关系不断完善。根据对已有的PARP抑制剂结构的研究，设计了目标化合物。

2.进一步进行部分所合成化合物体内药代动力学，组织分布，体内和体外药效学等方面开展研究，旨在开发出高效、低毒、高选择性，体内代谢良好的PARP-1抑制剂。