1. 研究目的与意义
类风湿关节炎是一种慢性、进行性、侵袭性的高致残性自身免疫性疾病，RA的病因和发病机制虽然复杂，但现代医学认为主要是由细胞因子参与和介导的，其中的白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-6)、干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等作用增强，抗炎细胞因子白细胞介素-4 (IL-4)、白细胞介-10(IL-10)、转化生长因子β1(TGF-β1)等含量下降而引起各种病理改变。
类风湿关节炎发生发展过程中致炎性细胞因子起着重要作用，主要通过核因子-κB途径、丝裂原活性蛋白激酶途径、三磷酸肌醇激酶途径和JAK-STAT途径进行信号转导。
因为这些细胞因子都需要通过细胞内信号转导途径发挥作用，从而产生了治疗RA的新的靶点，出现了许多针对各靶点的生物类免疫抗炎药物，选择性JAK抑制剂就是其中的重要一员。
2. 文献综述
JAK-3激酶和选择性JAK-3抑制剂的研究作者：郇雪婷 专业：药学摘 要：JAK-3是JAK激酶(Janus kinase)家族的一员，属于胞内非受体酪氨酸蛋白激酶，主要分布于骨髓和淋巴系统中，是JAK-STAT通路的关键激酶。
现已证明选择性JAK-3抑制剂的开发在治疗自身免疫疾病中具有潜在益处，部分JAK-3激酶抑制剂的研究日趋成熟并已进入临床研究，如tofacitinib作为泛-JAK抑制剂已经通过临床试验并被批准用于类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）的治疗。
JAK-3抑制剂表现出良好的JAK-3抑制能力和选择性，但在表现出良好抑制活性的同时，也常常因选择性不佳而伴有一定的不良反应，进一步的结构改进以提升抑制剂的选择性就具有重大意义。
3. 设计方案和技术路线
实验合成思路 见附件实验设计：（1）2,4-二羟基嘧啶与多聚甲醛、三乙胺反应合成2,4-二羟基-5-羟甲基嘧啶（2）2,4-二羟基5-羟甲基嘧啶与K2S2O8、AgNO3反应合成2,4-二羟基-5-甲醛嘧啶（3）2,4-二羟基5-甲醛嘧啶与POCl3、三乙胺氯代反应合成2,4-二氯-5-甲醛嘧啶（4）2,4-二氯嘧啶-5-甲醛与3-硝基苄肼盐酸盐、三乙胺进行扣环反应合成4-氯-1-（3-硝基苄基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（5）4-氯-1-（3-硝基苄基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与N-甲氧基乙基-3-氨基吡唑盐酸盐、 DIEA、IPA反应合成N-(1-(2-甲氧乙基）-1H-吡唑-4-基)-1-（3-硝基苄基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-硝基(6)N-(1-(2-甲氧乙基）-1H-吡唑-4-基)-1-（3-硝基苄基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-硝基与Pd/C、85%水合肼反应生成N-(1-(2-甲氧乙基）-1H-吡唑-4-基)-1-（3-氨基苄基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-硝基（7)N-(1-(2-甲氧乙基）-1H-吡唑-4-基)-1-（3-氨基苄基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-硝基与丙烯酰氯反应合成终产物。
注：Compound A和Compound B分别由对硝基苄醇、4-硝基吡唑反应得来。
4. 工作计划
(1)2022年1月-2月确定研究课题，查阅相关文献，练习实验基本操作(2)2022年2月-3月查阅文献，撰写综述，开展课题实验，合成目标产物(3)2022年3月-4月分析合成的中间产物及终产物，重复实验累积化合物总量(4)2022年4月-5月进行产物生物活性评价，处理与分析数据开始撰写毕业论文，形成论文初稿(5)2022年5月-6月进行论文修改，定稿并提交，准备毕业答辩
5. 难点与创新点
本课题作用于JAK-STAT通路、以JAK-3为靶点设计合成选择性JAK-3抑制剂来治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。
根据JAK-3分布特点和结构特征来设计的选择性抑制剂能够降低组织毒副作用，提高目标疗效。
本次设计的目标分子经过计算机虚拟筛选模拟后发现能够与JAK-3有两处氢键契合，并且分子中的丙烯酰胺结构与JAK-3的Cys909距离很近，预示了共价键的形成，是能够提升抑制剂对JAK-3选择性的重要原因。
