1. 研究目的与意义
内容： VHL位点位于染色体3p25-26.9上，VHL基因的突变与VHL病有关,VHL无所不在，在不受VHL病影响的组织中也有表达。
因此，VHL疾病的组织特异性不能简单地用VHL的组织特异性表达模式来解释。
缺氧诱导因子（HIF）是响应细胞环境中可用氧减少或缺氧的转录因子，脑缺血后，缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factors，HIF-1α)通过激发其靶基因血管内皮生长因子 (VEGF)的表达，进而促使新生血管生成，改善脑血流动力学，使脑缺血得以迅速恢复；低氧时HIF-1α的表达还使葡萄糖运输酶-1等的表达水平增加，从而促进葡萄糖的转移、利用及酵解，为脑组织提供能量以减轻脑损伤；最后，HIF-1α还可以通过促进促红细胞生成素（EPO）的表达发挥脑保护作用。
2. 文献综述
HIF-1α/pVHL小分子抑制剂在脑中风中的研究进展邱静雯南京中医药大学药学院15制药工程摘要：缺氧诱导因子-1α(hypoxiainducible factor-1α HIF-1α)是对细胞低氧敏感的特异性转录因子，其活性受脯氨酸羟化酶(PHD)及希佩尔林道病肿瘤抑制蛋pVHL调控。
在低氧条件下， PHD活性受到抑制， pVHL发生失活，导致HIF-1α的降解受到抑制，HIF-1α表达增加，参与低氧相关病理生理过程。
该文总结HIF-1αpVHL在脑中风中的作用机制及研究进展，以期为脑中风的监测与新药的研发提供新的思路。
3. 设计方案和技术路线
研究方案：对于治疗缺血性脑卒中的药物而言，其必须透过血脑屏障，因此化合物的脂水平衡是非常重要的。
尽管已报道的抑制剂以及我们已合成的抑制剂中，大多数化合物的ALogP在-0.709到3.965之间（通常血脑屏障穿透性较好的药物的LogP<2），但是其血脑屏障的穿透性还需要作全面研究，并希望在引入支链进一步提升化合物对pvhl抑制活性的同时，保持较好的血脑屏障穿透性。
技术路线：结合hif-1α的作用模式，设计2-氧代二氢吡咯衍生物，根据对接模拟结果，确定目标化合物的结构；采用一锅法进行化学合成，并进行结构确证。
4. 工作计划
2022.2~2022.3 ：文献查阅及整理，阅读相关资料，做好实验前期准备工作2022.3 ~2022.4 :按照拟定的实验方案进行实验，记录实验过程数据2022.4 ~2022.5 :将实验数据进行后处理，总结整理，完成毕业论文
5. 难点与创新点
可解决传统靶标药物开发过程中面临的药物亲和力、安全性和成药性等瓶颈，以HIF-1α/pVHL相互作用过程为切入点，立足于HIF-1α/pVHL相互作用动态过程中的结合特征，借助化学信息学及生物信息学的技术手段，建立围绕Hyp564的关键热区的研究体系和方法，设计合成能同时占据pVHL三个亚口袋的全新抑制剂，较大提高抑制剂对pVHL的亲和力，提高用药安全，为进一步的创新药物研究奠定基础。
