1. 研究目的与意义
内容：
介绍配液系统在线清洗及灭菌的定义及意义，近年来在线清洗及灭菌的发展进程；具体描述了尿多酸肽注射液配液系统的在线清洗，灭菌流程，不一样的清洗方案对配液系统有不同的清洗效果，灭菌效果的好坏主要通过对最终端的灭菌水样的结果进行验证所得出来的。
意义：
2. 文献综述
尿多酸肽注射液配液系统的在线清洗及灭菌的研究进展
摘 要：GMP明确规定制剂设备要易于清洗,所有设备、管道及容器等按规定必须彻底清洗和灭菌,以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质的交叉污染,消除冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒,降低或消除微生物及热原对药品的污染。配液系统作为注射剂生产的一个重要环节，与药液直接接触，因此其清洁灭菌的效果直接影响产品的质量。进行药液配置系统清洗及灭菌效果的验证的目的是对清洗灭菌标准操作规程(SOP)的确认，通过对配制系统的最终清洗水样，进行检测，证明清洗后残留的污染物量符合规定的限度标准要求，对管道进行高温水蒸气灭菌，通过显色剂的显色来证明管道及罐体含有的菌体符合限度要求，能有效地防止药品的交叉污染，保证药品质量，确保产品的安全性。
关键词：尿多酸肽注射液；配液系统；在线清洗；在线灭菌；验证
1.尿多酸肽注射液简介
1.1基本信息
批准文号 | 国药准字H20041029 |
产品名称 | 尿多酸肽注射液 |
英文名称 | Uroacitides Injection |
商品名 | 喜滴克 |
剂型 | 注射剂 |
规格 | 100ml |
生产单位 | 泰凌生物制药江苏有限公司 |
产品类别 | 化学药品 |
批准日期 | 2010-11-16 |
药品本位码 | 86904402000012 |
1.2规格
100ml:马尿酸300mg、苯乙酰谷氨酰胺350mg、4-羟基苯乙酸50mg、5-羟基吲哚乙酸10mg和多肽150mg。
1.3适应症
与化疗联合应用，可用于晚期乳腺癌、非小细胞肺癌的辅助治疗[1]。
2.注射剂配液系统概述
注射剂车间配液系统一般包括投料罐、浓配罐、稀配罐、缓冲灌及连接的管路、输液泵等。通常可接触药液部分均为不锈钢材质，表面光滑易清洗。清洗过程中各个罐体及管路要分别进行清洗。
3.在线清洗及灭菌简介
在线清洗（CIP） ，是英文Clean-In-Place的缩写，用一定温度和浓度的清洗液对清洗装置加以强力作用，使仪器设备的表面洗净和杀菌的方法[2]。是针对配液系统的清洗而设计的自动清洗过程，清洗过程要保证清洗液的浓度、温度、清洗液流速，如：清洗储罐要保证清洗过程淋洗压力，清洗后有自动吹干功能。因为管路在使用过程为全封闭状态，清洗过程为不可见，所以，系统的合理设计，充分的验证才能保证在以后的使用过程中不会对药品造成污染[3]。
在线灭菌（SIP)，即就地灭菌或称为原位灭菌，其定义为：不拆卸设备并且移动条件下的蒸气灭菌[2]，也是针对配液系统的灭菌而设计的自动灭菌过程，灭菌过程要保证蒸气所要达到的温度，时间，压力，如配液储罐灭菌过程要保证灭菌温度，时间等，并且灭菌后也要有自动吹干的功能。管路在灭菌过程中是全封闭状态，清洗过程不可见。所以，系统的设计要显得尤为重要，并且要有充分的验证，才能保证生产过程中不会对药品造成污染[3]。
3.1 在线清洗及灭菌的目的
每次生产结束后对配液系统进行清洗和灭菌，通过在线清洗过程使配液系统所有药液接触部分，达到预期的清洗效果，如消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质的交叉污染,消除冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒,降低或消除微生物及热原对药品的污染以不对下批药品生产造成交叉污染[4]。同时清洗后要对配液系统进行灭菌确保设备中微生物污染水平要足够低，以免产品配置完成后微生物项目超标，对产品造成污染或者交叉污染。因此，及时有效的对生产过程结束后的设备进行灭菌显得尤为重要，无菌制剂生产车间更是重中之重。
3.2 在线清洗及灭菌的标准
一般清洗和灭菌指标有目检物、活性成份达到预先确定的标准、微生物指标[5]，现在还有含碳有机物（TOC）[6]或电导率的指标[7]。
3.3 在线清洗及灭菌的流程
在线清洗常规流程：预冲洗→清洗液循环洗（根据产品性质选择碱液或酸液）→注射用水最后淋洗。清洗过程可根据产品不同性质及清洗难易程度选择不同浓度、温度的清洗液及设定不同的清洗时间。在线灭菌常规流程：升温、灭菌、自然降压、吹扫、保压。灭菌过程要保证各配液系统各管路最低温度要达到设定的最低要求，灭菌时间，吹扫时间也要按照设定要求。
3.3.1罐体清洗灭菌方式选择
罐体一般选择喷淋球清洗，搅拌桨设计要不产生死角，配液罐内应尽可能少配件以减少不易清洗的死角。罐体根据罐的大小选择合适的喷淋球，喷淋球一般建议在清洗过程有压力或相关参数的监控以保证每次清洗效果的重现性。
3.3.2管道清洗灭菌方式选择
管路清洗一般在罐体清洗结束后进行，而罐体灭菌要在所有管路，罐体清洗结束后进行。系统管路一定要尽可能短，采用焊接方式，减少快接方式，要有合适的坡度以保证排水功能，避免积水，滋生细菌[8]。阀门要选择卫生型隔膜阀。
3.4 在线清洗及灭菌的优势与劣势
3.4.1优势
在线清洗：减少清洁时间，减少操作人员，清洗过程的重现性好，离线清洗的不可控因数较多，例如：人员、清洗时间、清洗液流速等，而在线清洗的参数较好控制。
在线灭菌：减少清洁时间，容易实现自动化，减少人员疏忽造成的污染，在线灭菌参数容易控制，简单方便，更安全。
3.4.2缺点
在线清洗：大量清洗剂，设施较昂贵，要有针对CIP的设计，对难清洗部位没有特殊方法。
在线灭菌：需要一些额外的设备，较昂贵，要有针对SIP的程序设计，会产生灭菌死角。
4.验证[9]
（1）DQ（设计确认）设计确认中应包括对供应商提供的设计说明、设计图纸逐项进行确认，是否符合生产工艺需求。
（2）IQ（安装确认）应对具体设计，安装进行确认包括已使用部件材质的确认、图纸确认、管路坡度，焊接记录，内窥检查、公用工程确认等，保证系统按设计说明安装，仪器、仪表均经过校检。
（3）OQ（运行确认）应包括系统所有运行功能的确认，按操作说明逐项功能进行确认，例如：报警测试、仪器仪表的校准、阀门开关测试、运行错误的记录方试，还应包括配液罐清洗覆盖测试（通常使用核黄素）。
（4）PQ（性能确认）可以理解为产品的清洁灭菌验证，首先要通过一系列的预试验，摸索出合适的清洗灭菌方法，确定清洗灭菌参数，清洗灭菌程序，待生产结束后用设定的清洗灭菌程序进行清洗灭菌、取样。记录取样位置，取样量，并有分析说明[10]。PQ必需经过连续三次成功验证方算通过。
（5）PV（工艺验证）应证明在线清洗工艺在规定的工艺参数下能持续有效地清洗配液系统，清洗结果符合生产要求。
5.结语
由此可见，在线清洗及灭菌对于无菌制剂生产设备来说显得至关重要[2]。在线清洗能够避免人为诸多因素对设备造成的污染，能够有效的清洗出去一些微生物繁殖和生长的所需要的营养物质及有机物。营造了不利于微生物生长的环境，可以将微生物控制在一定的范围内。在线灭菌同样能够避免人为因素造成的影响，能够将微生物的水平控制在一定限度内，避免配液工作完成后，微生物指标超标。在线清洗及灭菌保证了配液系统各部件的无菌环境，为配液系统的无菌生产提供了保障。为证明清洗及灭菌规程的可靠性，每次生产后按规程进行清洗及灭菌，按验证方案检查清洗就灭菌效果取样并化验。试验的结果均应符合限度标准。验证过程中出现的偏差均应记录在案，确定是否对验证结果产生实质影响[9]。一般如果检验结果超出限度，并经证明并非化验误差所致时，该偏差为关键偏差。这时应进行原因调查，确定原因并采取必要措施后重新进行验证试验。验证不是一次性的行为因设备及设施的改变有可能影响清洁效果时，应重新再验证;当产品质量下降或不稳定时，应查找原因，及时进行再验证[10]。
参考文献
[1]王举涛.尿多酸肽（CDA-II）的化学成分研究及GLM质量标准研究[D].山东大学. 2007.
[2]郑珂. 无菌制剂生产设备在线清洗与在线灭菌的重要性探讨[J]. 齐鲁药事, 2009, (5): 312-313.
[3]孟辉, 万琳琳, 刘宏大. 注射剂车间配液-过滤系统的在线清洗（CIP）设计及验证[J].医药工程设计, 2012, 33(2): 43-45.
[4]杨艺虹, 张琦, 杨建设, 张奇. 制剂设备GMP达标中的隔离与清洗灭菌问题[J]. 医药工程没计杂志, 2003, 24(6): 24-26.
[5]PDA PDA Technical Report 29, (TR 29) Points to Consider for Cleaning Validation.
[6]邹大光,袁羲.一种清洁验证新方法TOC法[J].中国药事,2002,16(1):19.
[7]冯常泗,赵殿明.实施GMP过程中管路系统的清洁验证[J].山东医药工业,2002,21(6):41.
[8]ASME BPE 2009. The American Society of Mechanical Engineers.
[9]中国药品生产质量管理规范 [S]（2010 年修订）. 北京：国家食品药品监督管理局 .2011，3，1.
[10]国家食品药品监督管理局.药品生产验证指南(2003).北京:化学工业出版社,2003.
[11]陈龙. 小容量注射剂药液配制系统在线清洗验证[J]. 机电信息, 2010, (11): 18-19.
[12]刘睿. 谈小容量注射剂药液配制系统清洗效果验证[J]. 应用技术, 2011,(14):37-39.
3. 设计方案和技术路线
一、先用纯化水模拟药液进行在线清洗试验，记录其在线清洗结束后的电导率。同时用纯蒸汽对罐体及管道进行灭菌，记录罐体及管道上的生物指示剂的显色情况。 二、对尿多酸肽药液的配液系统进行在线清洗及灭菌，对配制罐及其管路不设置碱洗步骤，对超滤灌、缓存灌及其管路设置碱洗步骤。利用清洗结束后得到的电导率和最终清洗水样检测的结果对清洗效果进行验证。清洗完成后，先对配置罐及其管路灭菌，然后对超滤罐、缓存灌及其管路及除菌、除病毒过滤器灭菌，在过滤器及呼吸器的周围安放生物指示剂，利用生物指示剂的显色与否来判断除菌是否合格。 |
4. 工作计划
2016年01月份
⑴参与学习药企GMP知识培训，学习洁净区的规章制度。
⑵熟悉掌握配液系统的各个罐体清洗路线及要求，以及与管道阀门
5. 难点与创新点
尿多酸肽注射溶液为华裔生物学博士廖明徵发明，是国家西药一类抗癌新药，为泰凌生物制药江苏有限公司所生产，本篇论文着重研究并报告了有关此新药制剂车间配液系统的在线清洗灭菌过程及清洗灭菌结果的验证。
