1. 研究目的与意义
心力衰竭是高血压病、动脉心脏性心脑病与风湿性心脏病等心脏疾病导致的心功能不全的一种综合征，是各种心脏病发展的严重阶段，目前通过口服正性肌力作用药物是治疗慢性心衰的主要方式，但临床常用药物都有致心律失常的不良反应，安全性较低。Liguzinediol（2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪）是课题组经过多年筛选得到的一个具有较强的正性肌力作用的化合物，大量药理实验表明其无心律失常等不良反应，且具有毒性小、水溶性好等优点，具有极大的研究价值与市场潜力，但是其半衰其短的特点限制了其用于慢性心衰的治疗。
课题组将其与芳酸酯化合成系列前体药物，希望通过前体药物在体内酶解作用逐步解离,释放出具有治疗作用的原药,从而改变Liguzinediol原有的药代动力学特征,起到延缓消除的作用。本实验建立了体外肝微粒体酶孵化模型，以HPLC测定芳酸单酯类前药的方法学研究为基础，对系列芳酸单酯类药物在微粒体酶中的代谢动力学进行评价，进行分析比较，筛选出适合Liguzinediol口服给药的候选前药，并总结芳酸单酯类前药结构与肝微粒体酶中代谢情况的关系，为进一步设计Liguzinediol衍生物提供指导。
2. 文献综述
Liguzinediol的研究进展
摘要：川芎嗪衍生物Liguzinediol克服了传统治疗心力衰竭易致心律失常副作用的弊端,是一种新型的有效治疗心力衰竭的候选药物。本文结合近年来国内外研究成果对Liguzinediol的研究进展展开论述，分析并总结其作用特点和发展前景。
关键词:Liguzinediol；作用靶点；代谢途径；结构修饰
3. 设计方案和技术路线
一.HPLC测定肝微粒体酶中Liguzinediol芳酸单酯前药释放的方法学研究
通过对HPLC测定肝微粒体酶中Liguzinediol芳酸单酯前药释放的专属性，线性关系，方法回收率，提取回收率，精密度试验，稳定性考察。为Liguzinediol前药的药代动力学研究和血浆快速监测寻找快速可靠的方法。
二．HPLC评价Liguzinediol芳酸单酯类前药在肝微粒体酶孵化液中代谢情况
4. 工作计划
2015.01-2022.02查阅文献
2022.03-2022.05实验
2022.06完成毕业论文
5. 难点与创新点
正性肌力药是治疗心力衰竭非常重要的药物，目前临床用药大都有明显引发心律失常的副作用。Liguzinediol（2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪）是一种正性肌力明确且引发心律失常机率小的潜在强心药物，可用于治疗心力衰竭。其离体和活体大鼠中正性肌力作用已有报道。但是其半衰期短的特点限制了它的应用。本实验为Liguzinediol芳酸单酯类前药的肝微粒体酶中代谢过程建立合适的检测方法，并进行代谢动力学研究，筛选出适合Liguzinediol口服给药的候选前药，为进一步设计Liguzinediol衍生物提供指导。
