1. 研究目的与意义
糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病,已经成为继心脑血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的"第三号杀手"。
二甲双胍片用于单纯饮食控制及体育锻炼无效的Ⅱ期糖尿病患者。
然而传统制剂存在生物利用度低等缺点。
2. 文献综述
高效包衣锅影响包衣效果因素的研究
摘 要：概述了国内外近年来有关薄膜包衣的过程的影响因素以及不同参数与包衣效果的关系。内容包括薄膜包衣的基本原理与盐酸二甲双胍缓释片包衣的具体参数。
关键词：薄膜包衣原理；二甲双胍；工艺参数
二甲双胍是典型的双胍类降糖药，也是多个国家医学指南中2型糖尿病患者的推荐用药[1-2]。在临床应用上有很大优势[3]。国内对于盐酸二甲双胍缓释片的研究更多体现在处方上，却少有针对后期生产参数的摸索[4-5]。本文总结高效包衣锅的包衣原理和一种盐酸二甲双胍缓释片处方的包衣工艺的具体参数，以期为后期论文试验提供指导。
1、薄膜包衣的基本原理
1.1、薄膜包衣的基本过程
将雾化液体喷到连续运动的目标物表面；
通过热空气对物料表面干燥，在喷液与液体蒸发之间保持可控的平衡；
持续包衣直至达到所需的包衣增重[6]。
1.2、包衣锅的控制系统
1.2.1包衣锅运行过程中的重要参数
压缩空气流量；压缩空气温度；包衣锅平均压力；空气湿度；包衣锅转速；包衣液喷雾速率。
1.2.2控制系统的最低要求
进口空气温度；出口空气温度；压缩空气流量；包衣液喷雾速率；包衣锅转速。
1.2.3较重要的额外的测量项目
预热后空气温度；包衣锅前后压力变化；溶液罐称重系统；包衣液流量计；喷枪压缩空气速率[7]。
1.3、薄膜包衣过程中的热力学[8]
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1.4、包衣过程的影响因素
1.4.1操作空气
包衣过程是采用较高温度的空气流将包衣液中的溶剂蒸发并带走。因此为提高喷雾速率可采用尽可能大的空气流量，但不可产生湍流和泄露。采用较高温度的空气可提高水蒸气的的携带量。但喷雾速率的限制因素一般是喷雾质量，喷雾速率提高则质量下降，因而喷雾面积是一定的。在质量一定时，可通过增加喷枪个数来增加喷雾面积，可成倍提高操作空气速率。但往往受包衣锅大小限制。湿度是操作空气的重要参数，空气中的湿度每天都在变化，较高的湿度往往产生效率与稳定性问题。。因而越来越多的包衣系统采用采用干燥后的气流进行包衣，使包衣过程始终处在一定湿度环境下。使包衣过程具有一定的干燥速率，不受环境湿度条件变化的影响。
1.4.2包衣锅转速
为了优化包衣质量，每个药片必须喷雾相同时间。因此必须检查产品混合是否均匀。检查的方法可采用主观观察或使用不同颜色片剂进行评价。如果产品运动不均匀，应当测试在不同包衣锅转速下产品的流动。选择能够产生快速、连续流动的最低转数。使片剂在包衣过程中尽可能减小损失。
1.4.3喷雾动力学
喷雾动力学主要从喷雾速率、雾滴粒径分布、喷雾区域三方面评价。
喷雾速率主要取决于热力学，同时也要考虑影响产生稳定雾滴粒径分布的其他因素。包括溶液的黏度，喷雾宽度，产品的移动均一性等。相同热力学条件下，一定范围内，，溶液黏度越小，喷雾宽度越大，产品在包衣锅内移动越一致的，喷雾速率越大。
雾滴的粒径分布应与其他系统参数相适应。在相同参数条件下，雾滴直径大于系统匹配参数直径难以被很好干燥，可能产生黏片现象；反之，若雾滴直径过小，则雾滴在到达包衣片表面前被干燥，使包衣不均匀。影响粒径分布的因素为溶液黏度、喷雾速率和包衣液种类。因而同一喷枪在包不同产品时必须调整参数，使雾滴分布在5-250μm，可取得较好效果。
喷雾区域越大，可使用的最大喷雾速率越高。但应当达到动态平衡。为了达到更大的产量，通常使用加长的包衣锅。但并不能增加它的容量，而是增加可喷雾区域，可以使用更多的喷雾枪，提高整体喷雾速率。但通过增加增加包衣锅的深度来增加体积并不能增加喷雾区域，不能增加喷雾速率[9]。
1.5、包衣过程控制的重要因素
1.5.1喷雾的均匀性
喷雾的均匀性主要被喷枪设计，喷枪数量，溶剂传递的均匀性，雾滴大小，喷枪角度等方面影响。一般采用气压式喷枪，可通过雾化气和辅助气流量分别控制雾滴直径与喷雾宽度；喷枪数量必须与包衣锅大小相匹配，最终目的是产生一个均匀的喷雾，一般喷雾宽度在12-20cm均匀性较好；为了使包衣片被喷洒均匀，每个喷枪喷射速率应当相同，应当注意包衣液与水的黏度不同；雾滴大小受雾化气影响，在包衣过程中可通过实际喷雾速率评价；喷枪一般以90正对片床，安装于包衣锅正中。角度过高易喷洒于包衣锅上，角度太低包衣膜可能从片上转移到包衣锅壁上。
1.5.2产品移动均一性
产品移动均一性取决于包衣锅转速，药片大小和形状，挡板大小，批次大小影响。包衣锅转速应当考察外周转速，并被连续监测；不同大小、形状的药片流动性不同，一般小片流动性好于大片；选用挡板应当参考批次大小，包衣数量较小时，挡板也应较小；批次大小通常为包衣锅满容积的50%-95%，应当注意包衣增重后不可超过包衣锅最大载重。
1.5.3足够的蒸发容量
该条件通过以下参数调节控制。
工艺过程空气流量应选择不改变喷雾形状，在锅内不产生回流，符合热力学的最大流量；喷雾速率可参考2.0L小包衣锅的常用量（6-30g/min）与大生产所用包衣锅（30-200L）（60-240g/min）之间变化；喷枪与片床之间距离根据包衣锅大小不同进行调节，一般生产用参考值在20-25cm之间；水分散体包衣出口温度通常在35-40℃，有机溶剂包衣温度通常在30-35℃左右。露点温度一般通过冷凝水系统控制在10-12℃[10]。
1.5、包衣参数与包衣缺陷的关系[11]
包衣过程参数 | 包衣缺陷 |
雾化压力过高 | 喷液干燥过快，产生喷雾干燥，难以包衣 |
雾化压力过低 | 粘片，表面粗糙，架桥 |
喷速过快 | 粘片，表面粗糙，架桥，片芯溶蚀 |
喷速过慢 | 边缘磨损，片面粗糙 |
片床温度过低 | 粘片，表面过湿 |
锅转速过慢 | 表面颜色不均，粘片 |
锅转速过快 | 片面粗糙，磨损 |
喷枪数量过少 | 颜色不均 |
喷枪数量过多 | 颜色不均，局部过湿 |
风量太高 | 干燥过快，片面粗糙 |
风量太低 | 局部过湿 |
2、盐酸二甲双胍缓释片的包衣
2.1、工艺参考（10万片/批）
包衣液：由O.8kg乙醇加O.29lg纯水完全溶解欧巴代O.07kg制成。
包衣设备：BGBl50CI型包衣机。
工艺过程：片床温度应控制在33℃，锅的转速可控制在28r/min，包衣液的喷量控制在35～40ml/min。，喷枪至片床的距离应在20～33cm之间，使片子在喷射区向下取样后手摸 略有轻微的潮湿感，而在片子将要与锅壁接触与其他片子混合前，在底部取样时手摸无粘感为宜。喷头喷向片床顶部向下三分之一左右处，此处由于片子在片床表面停留时间较长，利于雾滴蒸发。另外，喷头上紧枪处的螺纹应对齐，使喷头上紧后喷嘴正好与喷针孔成同心圆[11]。
2.2、缓释包衣优点
盐酸二甲双胍缓释片应用于2型糖尿病治疗，可以有效降低患者空腹血糖和餐后2 h血糖以及糖化血红蛋白,相对于盐酸二甲双胍普通片其降低糖化血红蛋白效果更优,且更有经济优势,临床上建议进行推广,提高患者治疗依从性和治疗效果[12-13]。
2.3评价标准
从外观，片重，释放度等方面进行评价[14]。
3、结语
包衣是盐酸二甲双胍缓释片生产的最后一步，一个可靠、精准的参数能有效降低包衣次品率的发生，节约企业的生产资料，提高企业效益。
参考文献
[1] 冯继明，尹湘津，蔡健，等J二甲双胍治疗非胰岛素依赖性糖尿病［K］J新药与临床，1997，16（1）：（19-20）.
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[3]二甲双胍缓释片的临床优势[J]. 钟历勇，王孝蓉，赵志刚.实用糖尿病杂志. 2006(04).
[4] 李嘉煜, 马越峰, 李华, 潘卫三. 包衣技术在盐酸二甲双胍缓释片制备中的应用[J]. 中国新药杂志, 2003, 12(5): 348-351.
[5]陈燕忠, 吕竹芬. 盐酸二甲双胍缓释片处方筛选及工艺研究[J]. 药学进展, 2004, 28(8): 366-369.
[6][7][8][9][10]Qiu, Yihong(EDT)/ Liu, Lirong (EDT)/ Zhang, Geoff (EDT)/ Chen, Yisheng (EDT)等.Developing Solid Oral Dosage Forms[M].郑梁元，金芳等译.化学工业出版社.2013-1.569,585,587,587-589,590-591.
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[14] 侯幸赟,曾谆,陶霞,张慈安,石勇铨,郑骄阳. 盐酸二甲双胍两种剂型治疗2型糖尿病的成本-效果分析[J]. 中国药房,2014,(20):1844-1847.
[15]柳杨.复方盐酸二甲双胍缓释片的研究[D].合肥工业大学.2015.
3. 设计方案和技术路线
通过包衣试验，重点考察影响包衣效果的关键因素。
（重点考察包衣温度，锅转速，空气流量，包衣喷雾速率，雾化压力的影响）
4. 工作计划
2022年3月上旬，查询文献，准备开题报告。
2022年3月下旬，准备试验方案，根据文献提示和指导老师的指导，完成试验设计。
2022年45月，根据试验设计完成试验，撰写毕业论文。5. 难点与创新点
使用一种新处方制得的盐酸二甲双胍片进行包衣，在小试规模下考察影响包衣的关键因素，以提高包衣效率，达到较理想的药物释放效果。
