1. 研究目的与意义
内容：对盐酸丙卡特罗合成工艺进行改进和优化，主要针对合成路线中关键反应步骤（工艺第四步，傅克酰基化反应），希望可以用氟化镝、钨酸钠等替代无水三氯化铝。
意义：盐酸丙卡特罗是第３代高度选择性支气管β２-受体兴奋剂，有平喘、祛痰和镇咳作用，是常用的用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺部等疾病的药物。目前盐酸丙卡特罗的合成路线是以8-羟基喹啉为原料，经氧化、酰化、水解、胺化、还原制备得到。虽然其他的反应步骤已得到很好优化，但是第四步傅克酰基化反应仍一直用无水三氯化铝反应，收率较低且容易造成环境污染。于是，我们希望用氟化镝、钨酸钠等替代无水三氯化铝，提高收率，对环境友好，简化反应过程。一旦实现，将大大降低药厂成本，为饱受支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺部等疾病的病人带来福音。2. 文献综述
盐酸丙卡特罗合成工艺改进综述
摘 要：盐酸丙卡特罗是第３代高选择性支气管β２-受体兴奋剂，有平喘、祛痰和镇咳作用，常用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺等疾病。本文重点探讨了盐酸丙卡特罗的合成工艺改进，为后续开展工艺流程改进工作进行文献的整理总结。
关键词：盐酸丙卡特罗；药物合成；工艺改进；文献综述
Review on Chemical Process Improvement of Procaterol Hydrochloride
Abstract: Procaterol Hydrochloride is the third generation of highly selective bronchial β 2-receptor stimulant, which has antiasthmatic, expectorant and antitussive effects. It is a commonly used drug for the treatment of bronchial asthma, asthmatic bronchitis, acute bronchitis accompanied by increased bronchial reactivity, chronic obstructive pulmonary disease and other diseases. This paper focuses on the improvement of the synthetic process of Procaterol hydrochloride, and summarizes for the subsequent improvement of the process flow.
Key words: Procaterol Hydrochloride; Drug synthesis; Process improvement;
Literature review
1.药物概况
盐酸丙卡特罗(Procaterol Hydrochloride, C16H22N2O3HCl1/2H2O)，分子量为335.83，化学名是5-(1羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮盐酸盐半水合物，是临床应用十分广泛的一种高选择性支气管β2- 受体激动药[1-2]。盐酸丙卡特罗有较强的支气管扩张作用，口服10-30分钟即可起平喘作用，可维持10-12小时。此外，盐酸丙卡特罗可以稳定肥大细胞膜，抑制组胺等过敏性物质释放，具有较强的抗过敏能力，因而也常用来治疗过敏原诱发的支气管哮喘[3]。盐酸丙卡特罗对于心血管系统的副作用较小，小剂量即可起效，临床主要用来治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺等疾病。
盐酸丙卡特罗有两个手性碳，Shiro Yoshizaki; Yoshiaki Manabe等人[4]发现赤型-5-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-8-羟基喹诺酮的异构体是一种新的强效β2选择性异构体和支气管扩张剂。这些异构体是盐酸丙卡特罗的光学拆分过程和赤型到苏型异构体的转化过程产物。他们通过实验，测试这些异构体抑制组胺诱导的支气管痉挛活性和对麻醉犬心率的影响，发现外消旋和(-)-赤型显示出有效的β2选择性支气管扩张剂活性。因而他们得出结论，在所有异构体中，(-)-赤型-5-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-8-羟基喹诺酮的活性最高，( )-赤型-5-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-8-羟基喹诺酮的活性最低。
2.工艺流程优化意义
盐酸丙卡特罗水合物在日本合成，于1991年被载入日本药典。该药初期用于成人，有治疗支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿的功效。后来，人们发现它也可用于儿童，并发现盐酸丙卡特罗还可以治疗急性支气管炎从而扩大了该药适应症。后续对于盐酸丙卡特罗的研究优化更进一步扩大了它的市场。该药现已成为临床治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿等疾病的常用药。
目前该药片剂、含片、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、气雾剂等剂型已经上市[3]，其中盐酸丙卡特罗片和盐酸丙卡特罗胶囊已收载于2015版中国药典中。单就中国来说市场需求就十分巨大，目前已报道的盐酸丙卡特罗合成工艺都以8-羟基喹啉为原料，经氧化、酰化 、水解、胺化、还原制备得到的[5]，虽然反应工艺路线较短，但是路线中关键反应步骤使用三氯化铝为试剂，会带来环保问题；另外，由于工艺中三氯化铝并非作为催化剂来使用，因此后处理困难，三氯化铝的微量残留也会给终产物的稳定性及后续制剂工艺造成巨大的麻烦；最后，反应工艺第一步以双氧水或过氧乙酸为氧化剂存在安全隐患，亟需以绿色氧化试剂替代。综上所述，盐酸丙卡特罗的合成工艺优化会显著降低环保环压力，真正实现绿色合成，同时对下游制剂工艺研发具有积极的意义。
3.工艺流程优化
焦淑清，于莲等人[5]为解决原有路线第一步反应收率仅为28%的问题[6]，参考其他文献方法[7]，用过氧乙酸代替双氧水进行反应并对后处理进行简化，将收率提升为85%。针对原路线第二步反应产率只有77%的问题，他们通过直接进行后处理使得产率达到90%。他们还对原先的第四步反应进行了优化，使得产物收率从84%提高至95%。
蒲凌翔，肖蓉等人[8]也对反应条件进行优化。针对第一步反应，经研究发现，以过氧乙酸代替双氧水，并将过氧乙酸量保持在反应最佳用量( 80mmol8-羟基喹啉加入 145mmol过氧乙酸)上将显著提高反应收率。此外为避免过氧乙酸随温度受热分解影响收率，反应温度控制在30℃最佳。这一步反应条件的优化，不仅提高收率，而且避免了高温下过氧酸易爆的危险，降低能耗，一次性加料的方式更是简化了投料过程。对于第二步反应温度高，耗时长所带来的问题，他们实验探索温度对反应的影响，发现在 100℃时已达到定量产率，温度继续升高产率并未显著增加，且5h后反应已基本结束，从而优化了反应条件。观察到第三步反应需要浓盐酸，考虑到浓盐酸高温下腐蚀性较强，蒲凌翔、肖蓉等人参考文献[9]采用 K2CO3碱水解的方式制备，室温下反应 60min，从能耗成本、温度、时间三方面优化了反应条件。他们同时改进第四步反应工艺将CS2替换为氯仿，解决原先反应为非均相，产物形成致密膏状物粘附于瓶壁，后处理费时且收率低的问题，实现了均相反应，同时还避免了原溶剂的易燃危险，后处理亦得到明显简化，收率也得到了提高。他们还留意到第四步产物存在热不稳定[10]，用冰甲醇洗涤可以维持其稳定性。
已报道反应工艺流程[5] |
4.总结与思考
查阅文献，发现已报道盐酸丙卡特罗工艺流程中大部分的合成反应都得到较好的优化，但路线第四步傅克酰基化反应均用无水三氯化铝反应，这带来很多问题，例如产率不高，无水三氯化铝会对环境带来污染等。我们考虑有没有既能提高反应收率，又对环境友好的反应物，决定用氟化镝、钨酸钠等替代无水三氯化铝，希望既提高产物收率，又对环境没有污染。
参考文献：
[1]BERTILW. β-Adrenoceptor agonists and asthma--100 years of development[J]. Eur J Pharmacol, 2002, 445(1): 1-12.
[2] 龚晓燕. 丙卡特罗治疗咳嗽变异性哮喘的临床研究[J]. 儿科药学杂志, 2004, 2(10): 52-53.
[3]张望刚. 盐酸丙卡特罗舌下滴丸的研制[D]. 浙江大学, 2010.
[4]Shiro Yoshizaki, Yoshiaki Manabe, etc. Isomers of erythro-5-(l-Hydroxy-2- isopropy-laminobutyl)-8-hydroxycarbostyrial,New Bronchodilator[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20(8): 1103- 1104.
[5]焦淑清, 于莲, 侯巍. 盐酸丙卡特罗合成工艺改进[J]. 中华医学写作杂志, 2002, 9(17): 1380-1381.
[6]陈芬儿编译. 有机药物合成法, 第一卷, 北京:中国医药科技出版社, 1999, 759-761.
[7]J. P. Phillips, E. M. Barrall, Richard Breese. Some derivatives of 8-quinolinol. Trans. Kentucky Acad, Sci, 1956, 17: 135-139.
[8]蒲凌翔, 肖蓉, 张义文, 等. 合成5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮的工艺改进[J]. 合成化学, 2013, 21 (6): 739-742.
[9]S Chauhan, B Kalra, P Mohapatra. Oxidaiton of 1-naphthol and related phenols with hydrogen peroxide and potassium superoxide catalysed by5,10,15,20-tetraaryl- porphyrinatoiron(Ⅲ) chloirdes in diferent reaction conditions[J]. Journal of Molecular Catalysis A:Chemical, 1999, 137: 85-92.
[10]S Yoshizaki, K Tanimura, S Tamada, et al. Sympatho-mimeitc amines having a carbostyril nucleus[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1976, 19(9): 1138-1142.
3. 设计方案和技术路线
计划反应流程第四步用氟化镝、钨酸钠等替代无水三氯化铝。
4. 工作计划
现在正在按照前人优化过的反应流程进行前期探索反应流程，计划反应路线打通之后用氟化镝、钨酸钠等取代无水三氯化铝进行反应工艺优化。
5. 难点与创新点
考虑到现在的盐酸丙卡特罗合成路线中关键步骤（工艺第四步，傅克酰基化反应）中所用无水三氯化铝对环境有污染，且反应收率低。
决定试验看能否用氟化镝、钨酸钠等取代无水三氯化铝，从而提高反应收率，并且简化反应，无污染。
