1. 研究目的与意义
他克莫司作为肝移植术后首选免疫抑制剂之一，能降低死亡率，提高移植存活率。其效果确切，但是在个体间药物代谢差异大，治疗窗窄，浓度过高产生肾毒性，浓度过低又不能抑制移植物排斥，使其在临床上一般使用监测全血谷浓度的方法来调整给药剂量。但是，该方法无法计算精准给药剂量且不能用于首剂量。
随着药物基因组学的飞速发展，研究者考虑从药物基因组学角度调整他克莫司的给药剂量。研究表明，CYP3A4及CYP3A5酶的基因多态性会影响酶活性，从而影响他克莫司在体内的代谢及清除率。但是这种方法也有其局限性:基因型与他克莫司剂量调整血药浓度相关性不高；对于肝移植，检测供体还是受体的基因型存在分歧；与移植排斥情况密切相关的个体内血药浓度波动大小也会影响移植物预后，而序列变化的遗传因素无法反映个体内受环境或其他因素影响而引起的波动。因此，该方法需要进一步考证。
近年来，以microRNA（miR）作为生物标志物的报道越来越多，miR在代谢酶活性个体差异中的作用以及影响药物代谢的作用受到广泛关注，表观遗传因素上miR对药物代谢的影响与遗传因素上CYP3A4及CYP3A5酶的基因多态性对药物的影响同等重要。因此，miR作为新型生物标志物有巨大的发展潜力。
2. 文献综述
microRNA作为他克莫司精准给药生物标志物的研究进展
朱秋露
摘要 目的 综述他克莫司精准给药方法及microRNA作为生物标志物的研究进展。方法 以国内外现有的资料进行归纳分析。结果 根据全血谷浓度，基因多态性等可达到他克莫司精准给药，但都存在局限性，microRNA可作为生物标志物诊断和预后许多疾病，其作为生物标志物有巨大发展潜力。结论microRNA作为他克莫司精准给药的生物标志物具有可行性，且具有应用价值。
3. 设计方案和技术路线
获患者知情同意后，收集服用他克莫司的肝移植患者（约100例）血药浓度监测的外周血样本，离心取血浆。同时收集患者药物使用、个体特征及临床状态信息。根据患者他克莫司血药浓度检测的结果，以及服药剂量，计算剂量校正的谷浓度。同时，所有样本以qPCR检测miR-8075的表达情况，并通过混合线性模型分析其与剂量浓度的相关性。
4. 工作计划
2022.3 收集血浆样品，查阅文献，掌握实验方法；
2022.4 收集血浆样品，同时检测样品；
2022.5 收集血浆样品，检测样品，撰写并完成毕业论文。
5. 难点与创新点
本课题将首次从表观遗传角度探索血浆microRNA作为精准给药新型标志物的可行性及应用价值。项目研究结果有可能为他克莫司精准给药提供新的技术手段，提高给药准确性，降低药物不良事件风险。
